221级周瑜副本相比220级难度有所下降，主要体现在NPC攻防血量的削弱。该副本共有5个NPC，每个NPC携带第二战车并拥有护盾特效，战法为赤焰迷阵（打4排），具备觉醒周瑜的被动技但火烧不破甲。需NPC会抵挡非觉醒武将的战法，因此阵容选择应以觉醒武将为主。
基础配置建议珍宝达到9.0，战车选择第三战车9363型，御宝搭配3红甲和1流光，其余装备黄鞋或绿符，携带4个紫色勋章。武将方面推荐黄月英、夏侯渊、周泰、甘宁等觉醒武将，神兵器平均等级需达到210级。核心思路是利用黄月英的穿甲能力快速清理前几排敌人，再由后续武将完成收割。
具体打法可分为三个阶段：首先由觉醒夏侯渊或甄姬作为首发，利用极驱虎装备快速建立优势；其次派出觉醒黄月英带副将孙权，借助极灵龟和红甲加成实现一穿四甚至一穿五；最后由觉醒周泰带副将夏侯惇使用极霸下装备处理残局。若黄月英发挥理想，甘宁等后续武将可能无需出战即可结束战斗。
该副本存在一定随机性，主要体现在NPC战法的混乱效果可能影响黄月英的发挥。当遭遇战术克制时，需要依靠周泰和甘宁的残局处理能力。221副本对已通过220级的玩家难度适中，合理搭配觉醒武将和装备后，通常3-4个武将即可完成通关。
后续222-224级副本难度预计会有所提升，建议在通过221级后及时强化战车护甲和火力，为更高难度挑战做好准备。武将觉醒层数和御宝品质的提升将直接影响后续副本的通关效率。
